Clot waveform analysis: Where do we stand in 2017?
P.O.Sevenet / F.Depasse
Abstract Analysis of the optical waveform generated during global coagulation assays, such as activated partial thromboplastin time and prothrombin time, can provide much pre-cious information on the global coagulation state of the plasma sample tested, in addi-tion to a single clotting time. Many studies have been published concerning patient diagnosis and management in haemophilia A and in the early diagnosis and prognosis of disseminated intravascular coagulation and sepsis. However, many other works have also been published on further potential clinical applications such as lupus anti-coagulant diagnosis and
anticoagulant monitoring. Altogether, these publications have demonstrated the ability for clot waveform analysis (CWA) to improve patient man-agement, especially
as this tool is inexpensive, rapid and readily available on coagula-tion analysers with optical detection systems. By an extensive review of the literature related to studies performed on CWA, this publication aims at providing a review of current knowledge in
this specific field, ranging from research data to potential clinical applications and future trends. KEYWORD Sactivated partial thromboplastin time, biphasic waveform, clot waveform, disseminated intravascular coagulation, haemophilia, transmittance
Clot waveform analysis Where do we stand in 2017.pdf
그러나 많은 다른 연구들이 루푸스 항응고제 진단 및 항응고제 모니터링과 같은 잠재적 인 임상 적 응용에 발표되었습니다.
결론적으로,이 간행물은 CWA (Clot Waveform Analysis)가 환자 관리를 향상시킬 수있는 능력을 보여주었습니다. 특히이 도구는 광 검출 시스템이있는 응고 분석기에서 저렴하고 신속하며 쉽게 사용할 수 있습니다.
이 자료는 CWA에서 수행 된 연구와 관련된 문헌을 광범위하게 검토함으로써 연구 데이터에서 잠재적 인 임상 응용 및 미래 트렌드에 이르기까지이 분야의 현재 지식을 검토하는 것을 목표로합니다.
1. INTRODUCTION
응고는 다수의 혈장 단백질, 세포 성분 및 혈관벽을 포함하는 매우 복잡한 생리적 메커니즘입니다. 응고 및 섬유소 용해 지식의 증가는 출혈 및 혈전 세팅 모두에서 최적화되고 안전한 환자 관리를 가져 오는 임상 진료 결정을 크게 향상시킵니다. haemostasis를 탐구하는 수많은 실험실 assays 중에서, 글로벌 기능 assays은 시간이 지남에 점점 더 inter-est를 생성하고 있습니다. 응고 캐스케이드 (예 : 트롬빈 또는 섬유소 응고)의 종말점을 분석함으로써 단일 분석 내에서 완전한 과정의 분석을 결합하고 여러 가지 병변 이상을 감지 할 수 있습니다. 가장 널리 알려진 글로벌 응고 분석은 트롬빈 생성 테스트 (TGT)와 점탄성 측정 - rics 분석 (ROTEM® 또는 TEG®)입니다. 응고 된 부분 트롬 보 플라 스틴 시간 (aPTT) 또는 프로트롬빈 시간 (PT)과 같은 시험 중 피브린 형성의 동력학을 평가함으로써, 응고 파형 분석 (CWA)도 전체 응고 분석으로 간주됩니다
양적 및 질적 CWA 매개 변수는 모두 병태 생리 학적 과정과 관련이 있으며 임상 적용에 잠재적 인 용도가있다. 그 중에서도 중증 혈우병 A (HA) 환자의 임상 적 phe-notype은 CWA에 의해 매우 정확하게 예측 될 수있다 .1,2 저해 인자가있는 HA 환자의 혈우병 치료 및 우회 요법의 관리 역시 중요하다. 또한 CWA가 패혈증 및 파종 된 혈관 내 응고 (DIC)의 조기 진단 및 예후에 도움이 될 수 있다는 것이 밝혀졌습니다
이 리뷰는 CWA에 대한 MEDLINE / PubMed 데이터베이스에있는 영어로 작성된 원본 기사의 철저한 분석을 사용하여 작성되었습니다. CWA의 사용에 관한 56 개의 간행물은 검색 필드를 사용하여 발견되었다 : "(파형 [모든 필드] AND (응고 [모든 필드] 또는 활성화 된 부분 트롬 보 플라 스틴 시간 [모든 필드]) AND (anal-ysis [모든 필드] 모든 필드] 또는 모든 활성화 된 부분 트롬 보 플라 스틴 시간 [모든 필드] AND (반응 곡선 [모든 필드] OR op-tical profil [모든 필드] 또는 모든 혈장 [모든 필드] 또는 혈관 내 응고 [모든 필드] ] 또는 투과율 [모든 필드] 또는 1 차 미분 [모든 필드] 또는 2 차 미분 [모든 필드]) "분석을 위해 44 개의 원본 기사가 포함되었습니다.
2. WHAT IS CLOT WAVEFORM ANALYSIS?
Clot 파형 분석은 aPTT 또는 PT와 같은 일반적인 co-agulation 분석 동안 광학 검출 시스템에 의해 생성 된 기울기의 확장 된 연구에 해당합니다. 광학 검출 시스템은 분석 된 샘플을 통해 광선의 투과율 또는 흡광도 변화를 측정하여 혈전 형성 프로세스를 인식합니다. 투과율 또는 흡광도는 지속적으로 초과 기록됩니다. 응고 형성 곡선의 정 성적 검사와 CWA가 제공하는 여러 정량 매개 변수는 일상적인 검사로 얻은 응고 시간 이외에 유용한 정보를 제공 할 수 있습니다 .CWA는 주로 aPTT 분석을 기반으로합니다. 그러나, PT 또는 변형 된 분석법이 또한 다양한 연구에 사용되어왔다. 얻은 결과 곡선은 S 자형 프로파일 (그림 1) 때문에 "파형"이라고합니다. 응고 과정은 3 가지 별개의 기간 인 사전 응고 단계, 응고 단계 및 응고 후 단계로 나눌 수 있습니다. 이 3 단계는 시간 간격, 속도, "기울기"및 반응 중 신호 변화의 크기를 정의하는 매개 변수로 특성을 나타낼 수 있습니다. 응고 시간 외에 여러 정량 변수를 기록 할 수 있습니다. 투과율 (또는 흡광도) 곡선은 시료에서 피브린 응고의 출현을 나타내지 만 곡선의 1 차 미분은 응고 형성 속도를 반영합니다. 따라서 1 차 미분의 최대 절대 값은 최대 속도로 간주됩니다. 2 차 미분은 혈병 형성의 촉진을 나타낸다. 최대 가속도와 최대 감속도 (감속 기울기의 가장 가파른 점)는 관심있는 2 가지 매개 변수이며, 종종 문헌에서보고됩니다. 이 매개 변수의 명칭은 기록 된 신호가 투과율인지 또는 흡광도인지에 따라 다릅니다. 문헌에서 가장 널리보고 된 검출 방식 인 Trans-mittance의 경우, 최대 속도를 "Min1", 최대 가속도를 "Min2", 최대 감속도를 "Max2"라고합니다. 일반 투과도 파형 패턴 그림 1에 나와 있습니다. 흡광도 검출 시스템의 패턴은 투과 패턴의 반대입니다. 따라서 최대 속도, 최대 가속도 및 최대 감속도를 각각 "Max1", "Max2"및 "Min2"라고합니다. 이해를 돕기 위해이 리뷰에서 투과율 명명법이 사용됩니다
Representation of a normal clot waveform transmittance pattern, with first and second derivatives. Min1 corresponds to the maximum velocity of the clotting process, Min2 corresponds to the maximum acceleration, and Max2 corresponds to the maximum deceleration
피브린 형성 동역학을 반영하는 정량적 매개 변수 외에, CWA는 CRP-VLDL 복합체의 검출과 같은 임상 실습에서 관심의 대상이 될 수있는 다른 반응을 확인할 수 있습니다. 이러한 복합체의 형성은 2 상 파형 패턴 (biphasic waveform pattern, BWP)을 초래한다 .
이것은 우리가이 기사에서 더 자세하게 볼 것 인 임박한 DIC의 예측에 특별한 관련성이있다.
CWA를 수행하기 위해서는 응고 형성 검출을 위해 광학 기반 시스템을 사용하는 자동 응고 분석기가 필요합니다. 분석기는 보통 흡수 또는 전송 RAW 데이터를 자동으로 계산하고 CWA 매개 변수로 변환하는 소프트웨어를 갖추고 있습니다. 또는 RAW 데이터를 외부 소프트웨어에서 내보내고 처리 할 수 있습니다.
CWA 방법의 표준화는 2013 년에 Shima 등이 정한 Haemostasis and Thrombosis (ISTH) 국제 학회의 과학 및 표준화위원회 (SSC) 세션에서 제안되었다. 이들은 성형 CWA에 대한 최소 요구 사항을 공식화했다. 무색 투명한 시약, 샘플 불투명도의 민감한 변화를 감지 할 수있는 시스템, 30 초에서 40 초 사이의 정상 응고 시간을 보장하기 위해 조정 된 aPTT를 제공합니다.
3. POTENTIAL CLINICAL INDICATIONS
3.1 HEMOPHILIA
혈우병에 대한 CWA의 첫 번째 실험은 1997 년 Braun 등이 수행했으며, 광 투과율 데이터를 이용한 aPTT 및 PT 분석의 잠재적 확장 해석을 제안했다 Shima 등은 또한 소량의 인자 (예 : FVIII 1 단계 응고 분석 결과가 1.0 IU / mL 미만인 36 명의 환자를 대상으로 한 aPTT clot waveform에서 유의 한 정성적 차이를 관찰했다). 매우 낮은 값에서 FVIII 농도가 증가한 혈장은 응고 시간과 최대 가속도에 영향을주었습니다 (연구에서 Min2). Min2 매개 변수는 FVIII 응고 분석 (FVIII : C)과 매우 잘 상관 관계가 있으며 (FVIII : C) 매우 낮은 값 (1.0 IU / dL 미만의 FVIII 활성)에서 FVIII : C보다 민감하다는 장점이있다 응고 분석).
Matsumoto 등은 FVIII에 대한 aPTT CWA와 각 요인에 영향을받는 인자 IX (FIX) - 부족한 혈장의 시험을 통해 이러한 가정을 확장했다. 그들은 CWA 매개 변수 (응고 시간, 최대 속도 및 최대 가속도)의 좋은 예측 가능한 용량 - 응답을 보여 주었다 )에서 FVIII와 FIX의 양이 적습니다.
또한 CWA는 FVIII (0-100IU / dL)와 FIX의 경우 중등도에서 고농도 (1.0-100IU / dL)의 전 범위에 걸쳐 TGT와 상관 관계가 있음을 보여주었습니다.
그들의 observations에 따르면, CWA는 FVIII의 낮은 값 (<1.0 IU / dL)을 검출하기 위해 FVIII : C 응고 분석보다 훨씬 정확합니다
CWA가 심한 haemophiliac 환자에게 유용한 도구가 될 수 있다는 개념은 FVIII : C 분석에 근거한 심한 혈우병 환자로 분류 된 일부 환자는 중등도의 출혈 표현형만을 나타냅니다. 유사하게, FVIII : C 분석에 따른 중등도 HA 환자는 빈번한 자연 출혈 에피소드로 특징 지어지는 심각한 출혈의 표현형을 나타낼 수있다. 9,10 CWA는 FVIII : C 분석과의 좋은 상관 관계와 낮은 값은 출혈의 표현형에 따른 환자의 분리에 대한 유용한 예후 분석 인 것으로 보인다. CWA의 임상 적 타당성은 Nair 등이 중등도, 중등도 및 중등도의 HA 환자 집단에서 평가 한 바있다 .11) 최대 가속도 (Max2)의 중간 값은 건강한 환자에서 혈우병 환자를 우선적으로 차별 할 수 있고 둘째는 중간 정도 HA 및 Se-vere HA. 그러나 Shima, 1과 마찬가지로 그들은 Max2가 FVIII : C 수준의 동일한 범위에 대해 스파이크 된 샘플보다 심한 HA 대상 샘플 (즉, FVIII : C <1.0 IU / dL)에서 FVIII : C와 관련하여 더 많은 변동성을 나타냄을 보여주었습니다 . 이것은 FVIII가 임상 샘플에서 응고 형성 촉진의 유일한 결정 인자가 아니며 FVIII 이외의 인자가 HA 환자에서 출혈 열 징후의 발현에 연루 될 수 있음을 제시 할 수있다. 이 가정과 전 지구 응고 테스트라는 사실을 바탕으로 CWA는 혈장 샘플에 존재하는 다른 응고 제와 항 응고 인자의 균형을보다 효과적으로 반영하므로 혈소판 환자의 출혈 경향을보다 정확하게 예측할 수 있습니다. FVIII : C 만.
이것은 또한 심각한 혈우병 환자에서 중등도 임상형과 관련된 특정 변이 형 (Arg1781His of F8 유전자)을 유추 한 Yada와 동료의 발표에 의해 뒷받침된다. CWA와 트롬빈 생성 및 혈전 형성술은 이러한 중증 환자의 재발은 5 IU / dL의 FVIII : C에서 1.0 IU / dL 미만의 혈장과 비교할 만하다는 것을 보여줍니다. 메커니즘이 부분적으로 만 이해 되더라도, FVIII와 FX 사이의 결합 친화력은 Arg1781His 환자에서 정상 FVIII 환자보다 높게 나타난다.
aPTT 곡선의 첫 번째 및 두 번째 미분의 절대 최대 값 (각각 Min1 및 Min2)은 낮은 수준의 인자 VIII 및 인자 IX의 평가에서 CWA에 대해 가장 널리 사용되는 매개 변수입니다. 그러나 밀로스 (Milos)가 이끈 연구에서와 같이 CWA 변형의 표현에 다른 매개 변수 집합을 사용할 수 있습니다 .13 그들은 응고 단계에서 aPTT 곡선의 급격한 변화를 나타냅니다. 그들은 Delta가 중증 및 비 심한 HA 환자간에 유의미한 차이가 있음을 보여 주었고이 매개 변수를 사용하여 두 그룹의 환자를 현저한 민감도와 특이성으로 구별 할 수있었습니다 (ROC 분석 : 곡선 아래 면적 = 0.978, P < .001; 감성 = 97.3 %, 특이성 = 93.2 %). 또한, 심각한 임상 증상 (첫 번째 출혈의 나이, 혈관 수의 관절 수 및 관절 수의 수)이 FVIII 활성 검사 (1 단계 응고 분석 또는 발색 분석). 이것은 결과를 표현하는 데 사용 된 CWA 매개 변수와 관계없이 출혈 phe-notypes 예측에서 aPTT CWA의 잠재력을 확인합니다.
CWP의 다른 개념은 aPTT 분석의 2 차 미분 곡선에서 정상적인 패턴, 어깨 타입 곡선 및 이중 피크가있는 2 상 유형 곡선을 관찰하면서 Tokunaga 등이 만들었습니다. 이중 피크의 존재는 내인성 경로 인자 결핍의 중증도와 관련되어 있었다. 또한, 획득 된 폰 빌레 브란트 환자에서, 폰 바이클란트 인자 수준을 증가시키는 DDAVP 주입 후에 2 상 패턴이 정상화된다.
Siegemund 등은 CWA에 대한 새로운 접근법을 2014 년에 만들었다. TGT와 마찬가지로 시간에 따른 기질 농도 곡선의 도함수가 기질의 효소의 활성을 나타내는 것으로 가정하고, aPTT 검정 곡선의 1 차 미분은 첫 번째 유도체의 최대 절대 값을 Michaelis-Menten 수학적 모델로 계산 된 트롬빈의 활성과 상관 시켰을 때 우수한 상관 관계 (r2 = 0.95). 또한이 연구는 저농도의 FVIII와 상관 관계가있는 최상의 매개 변수로서 3 차 미분을 처음으로 제시합니다.
중증 혈우병 A와 B의 평가에서 이러한 매개 변수의 중요성에 비추어, 출혈 위험을 결정하기위한 보조 수단으로서의 임상 실습으로의 이행을 고려해야한다. FVIII : C 또는 FIX : C를 측정 할 수있는 능력이없는 실험실에서는 더 많은 가치가있을 수 있습니다. 그러나 앞서 언급 한 연구는 작은 일련의 환자에 대해서만 수행되었습니다. 혈우병의 혈전 생성 가능성을 확인하기 위해서는 임상 자료의 신뢰성있는 수집을 포함한 더 큰 전향 적 연구를 수행해야한다.
3-2 Replacement therapy management
혈우병 환자 관리 과정에서 FVIII 또는 FIX를 목표로하는 항체의 개발은 대체 요법에서 가장 중요한 합병증입니다. 높은 반응 억제제를 가진 혈우병 환자는 우회 요법, 대개 인간 재조합 활성 인자 VII (rFVIIa) 또는 활성화 된 프로트롬빈 복합체 농축 물 (aPCC)로 출혈 예방을 위해 치료됩니다. 이러한 특정 환자의 우회 요법의 최적화는 여전히 어려움을 겪고 있습니다. 최적의 치료법이나 지혈 모니터링에 대한 실질적인 가이드 라인이 적절하게 정의되어 있지 않다. 또한, throm-botic event의 가장 낮은 위험성으로 충분한 효능을 얻기위한 최적의 투약량은 환자마다 다르다. 현재, 표준 1 단계 응고 인자 분석법은 억제제가있는 상태에서 항상 지혈을 적절하게 반영하지 못하며, 따라서 효율적인 모니터링을 위해서는 충분하지 않다. 자동화 된 thromboelastometry, TGT 및 CWA와 같은 전 세계적 응고 기능을 평가하는 분석법은 저해제가있는 혈우병 환자를 평가하고 모니터링하는데 유용 할 수 있습니다.
CWA와 FVIII : C 수치의 매우 낮은 값 사이의 상관 관계에 대한 관찰에 따라 Shima와 동료들은이 기술이 억제자를 가진 HA 환자를 모니터링하는 데 매우 유용한 방법을 제공 할 수 있다고 제안했다. 그들은 혈전 파형 변수의 개선과 rFVIIa의 사전 적재 량 간의 명확한 용량 - 반응 관계를 보여 주었다. 또한 일상적인 응고 분석으로 수행 할 수 있으므로이 분석의 이점을 강조했습니다. 그들은 또한 CWA 결과가 시험 관내 응고 활성화와 같은 사전 분석 변수와 무관하다는 것을 입증했습니다.
보다 최근에, Haku 등은 rFVIIa 및 aPCC 둘 다에 대한 치료 모니터링을 우회하는 CWA의 수행을 탐구했다. 그들은 응고에 대한 다른 유발 인자를 찾았으며 aPTT가 저농도의 조직 인자와 엘라 지산을 혼합하여 활성화되었을 때 우회 요법의 생체 내 주입 후 가장 좋은 결과가 나왔다 .4이 연구는 유망한 수정 된 aPTT 트리거 시약으로도 우회 요법 모니터링에서 CWA의 가능성. 또한, 소수의 환자에서 CWA를 사용한 대체 요법의 실시간 임상 효과를 처음으로 모니터링했습니다.
응고 파형을 사용하여, Kasuda 등은 높은 반응 억제 인자를 가진 환자에서 면역 내성 유도의 효과를 평가했다. 연구진은 저해제 환자에서 aPTT 분석에 근거한 CWA가 FVIII : C 분석보다 정맥 주사 후 임상 진보를보다 효과적으로 반영한다는 사실을 관찰했다.
응고 파형 분석은 또한 응고 매개 변수의 평가에 의해 새로운 지혈제 개발을 돕기 위해 사용됩니다. 따라서 Shirathata는 1 상 임상 시험에서 혈우병에 대한 새로운 우회 약물 인 MC710 (KAKETSUKEN, Kumamoto, Japan)의 응고 및 트롬빈 생성에 대한 잠재적 효과를 평가했다. 최대 속도와 최대 가속도를 관찰함으로써 MC710은 FEIBA® 또는 rFVIIa보다 더 큰 바이 패스 활동을하는 것으로 나타났습니다.
또한 CWA는 Yada 등이 FVIII의 다른 에피토프에 대한 상이한 동종 항체의 효과를 평가하기 위해 사용되었다. 이는 억제제가있는 HA 환자에서 FVIII 대체 요법에 대한 반응의 다양성을 이해하는 데 도움이되었습니다.
따라서 CWA는 제약 회사의 연구 및 개발 목적이나 환자의 지혈 회복을위한 임상 적 사용을 위해 지혈제의 효과를 평가하는 데 매우 유망한 도구라는 것을 알 수있다.
3-3 Disseminated intravascular coagulation and sepsis
Disseminated intravascular coagulation은 패혈증이나 외상과 같은 심각한 질병 그룹에 속하는 응고 및 섬유소 용해 시스템의 후유증입니다.
Downey 등은 1997 년 DIC가 진단받은 환자가 aPTT 분석에서 비정상적으로 특성이 명확한 투과 파형을 나타낼 수 있음을 관찰했다. 그들은 곡선이 빛 투과율을 즉각적으로 그리고 점진적으로 감소시킬 수 있음을 발견했다. aPTT 분석의 개시 후, 그것은 예비 응고 단계 인 반면, 정상적인 프로파일은 응고 형성 이전에 100 % 광 투과율에 의해 특징 지어진다. 이 수정 된 모양은 BWP로 지정되었습니다 (그림 2). BWP의 존재는 aPTT 응고 시간, aPTT 활성제 시약, 응고 인자를 감소 또는 증가 시켰으며 헤파린과 같은 항응고제 치료의 영향을받지 않는다.
같은 저자가 이끄는 두 번째 연구에서, CWA와 DIC 진단 간의 상관 관계는 747 명의 전향 적 연구실에서 평가되었다. DIC 진단을위한 BWP의 민감도와 특이도는 97.6 % (95 % 신뢰 구간 : 85.6 % - 99.9 %), 98 % (95 % CI : 96.6 % - 98.9 %)였다. Toh와 동료들은 시험 샘플에 Ca2 +를 첨가하면 C- 반응성 단백질 (CRP)과 매우 저밀도 지단백질 (VLDL)이 포함 된 침전물이 신속하게 형성된다는 것을 입증했다. CRP-VLDL 복합체의 계산 된 농도는 표본의 혼탁도 변화와 상관 관계가 있으며, 따라서 가정이 확인된다 .6 또한 CRP와 복합체를 이루는 VLDL은 음이온 성 인지질 표면의 변형에 의해 프로트롬빈나아제 복합체의 응고 효과를 유도하는 것으로 나타났다. 같은 그룹은 24 개월 동안 ICU에 입원 한 1,187 명의 환자를 대상으로 전향 적으로 CWA를 평가했으며 CWA가 D-dimer, CRP 또는 VLDL 측정보다 효과적으로 DIC 결과를 예측한다고 결론을 내 렸습니다 .6 결과는 또한 BWP의 출현이 평균 18 시간 (2-47 시간 범위), DIC 진단 시간 (일본 보건 복지부 - JMHW 기준 - DIC 진단 기준). 또한 비정상적인 정도의 정량화는 치료에 대한 DIC의 임상 반응 예측을위한 지표를 제공 할 수있다.이 코호트에서 전체 사망률은 BWP에 양성인 환자의 경우 44 %였다 정상적인 aPTT 파형을 가진 환자의 경우 25 %에 불과했다 .217 개의 연속적인 ICU 환자 217 회에 대한 또 다른 전향적인 연구에 따르면, BWP의 존재는 DIC의 진단에 대해 88 %의 민감도와 97 %의 특이도를 나타냈다. 전문가의 의견을 바탕으로 한 맹검 진단.
The biphasic waveform pattern could be seen in patients with disseminated intravascular coagulation (DIC) (waveform in dotted line)
비 ICU 입원 환자에서 BWP는 ISTH 또는 JMHW 기준에 따라 DIC 진단을 위해 59.2 % 또는 47.9 %의 적당한 감도를 보였다. 그러나 특이도는 높았고 (두 점수 모두 95.4 %), BWP의 존재는 ISTH 및 JMHW 기준에 대해 29.9 및 19.0의 교차비로 각각 DIC (P <.0001)와 유의하게 관련되었다.
IC 조건 외에도 BWP는 패혈증 환자에서 검사를 받았다. 몇몇 연구들은 ICU에 입원 한 환자들에서 BWP의 존재와 패혈증의 초기 발생 사이에 긍정적 인 상관 관계가 있음을 보여 주었다 .28,31-33 그들은 특이도가 높지만 겸손한 감각력을 보였다. 따라서 BWP는 주로 패혈증 환자에서 위험이 높은 ICU 인구를 평가하기 위해 제안되었습니다. Toh (NPV : 91.0 %)와 Downey (NPV : 90.6 %)가 수행 한 연구에서 증가 된 음성 예측치 (NPV)를 감안할 때 aPTT 파형에서 BWP의 존재가 패혈증의 표지자로 사용될 수 있으며 결과가 정상일 때 ICU 환자에서 패혈증을 배제한다.
심폐 우회 수술 인구에서 Delannoy 등은 32 명의 환자 집단에서 BWP의 존재가 민감도 100 %와 특이도를 가진 패혈증과 비 침습적 시스템 염증 반응 증후군 (SIRS)을 구분한다는 것을 입증했다 이 결과는 쇼팽 (Chopin) 등이 187 명의 연속적인 환자의 ICU 집단에서 기술 한 바를 강화한다. 이중 위상 aPTT 파형은 차별을 할 수 있었다 (즉, ROC 분석, 면적 0.948 ± 0.039, P <.01) 민감도가 90 % (95 % CI : 82 % - 94 %)이고 NPV가 92 % (95 % CI : 87 % - 96 %) 인 SRIS 및 비 심각한 패혈증 환자의 심각한 패혈증 및 패혈증 환자
또한 비 ICU 인구 집단에서도 aPTT BWP의 존재가 가장 가난한 임상 결과 (감염 유병률, 전반적인 사망률)와 관련이 있다고보고되어왔다 .36 계속해서 양성 aPTT를 나타낸 등록 환자는 또한 양성 미생물 BWP가없는 환자의 단지 13 %만이 양성 미생물 배양을 보였습니다. CWA는 수막 구균 성 패혈증 환자에서 평가되었습니다. 결과는 BWP의 존재가 가난한 결과 (장기 입원)와 관련이 있으며,이 편리한 분석은 procalcitonin 측정과 함께 신속한 진단을 용이하게 할 수 있음을 보여주었습니다 .37 procalcitonin 수치와의 결합은 Zarariah 등에 의해 평가되었으며, (95 % CI : 64 % - 90 %), 96 % (95 % CI : 93 % - 98 %)의 특이도 및 96 %의 음성 예측치를 보인 것으로 나타났다. 95 % CI : 94 % -98 %).
전체적으로, 누적 증거는 DIC 또는 패혈증을 예측하는데있어서 CWA의 상당한 용량을 확인시켜 준다. 그러나 민감도는 상승 된 것으로 기술되었지만 (98 %까지) 임상 적 환경에서는이 매개 변수가 실제로 사용되지 않는다 .28,29 이것은 CWA를 제공하는 실험실의 실제 수가 제한되어 있고 큰 호수 예비 확인 연구. 그러나 검사가 저렴하고 수행하기 쉽고 DIC와 패혈증 모두에서 높은 성과를 보였으므로 다른 점수로 시행하는 것이 큰 관심사 일 수 있습니다
3-4 Other potential indications
CWA는 임상 시험에 도입 된 이래로 다양한 장애에서 응고 촉진제 또는 출혈성 환자의 상태를 확인하기 위해 평가되었습니다 .Luus 항응고제 (LA)는 Su 등의 CWA로 연구되었습니다. 40 항 인지질 항체 (APA )은 aPTT 및 PT 파형을 모두 사용하여 수행되었습니다. 그들은 APA 환자의 61.5 %에서 PT 분석의 사전 응고 단계 (기울기 1이라고 불림)의 기울기가 비정상적인 결과 (건강한 집단과 2 SD 이상 차이가 있음)를 나타냈다. 대조적으로, APA가 없지만 와파린으로 치료받은 환자의 5.1 %와 와파린에 의해 치료되지 않은 건강한 환자는 비정상적인 기울기 1을 나타냈다. 그러나이 결과는 Simplastin® 시약에서만 관찰 되었기 때문에 시약 의존성이 높았으며, 다른 트롬 보 플라 스틴 시약에서 기울기 1의 유의 한 감소는 관찰되지 않았다. aPTT 분석과 관련하여, 추출 된 매개 변수 중 어느 것도 특정 집단의 APA가있는 환자를 구별하지 못했으며, 약한 특이성으로 인해 APTT 응고 시간까지도 구별하지 못했습니다. 다른 연구에서 비정상적인 aPTT 파형이 APA 환자의 25 %에서 관찰되었지만 저자들은 곡선 프로파일이 너무 유사하므로 APA 양성 환자의 DIC 환자와의 분리를 허용하는 aPTT 파형 매개 변수를 결정하지 못했습니다 최근 연구에 따르면 aPTT 분석의 절대 Min1 값은 양성 LA와 임상 항 인지질 증후군 (2.2 ± 0.5; 평균값 ± 표준 편차) 환자 모두에서 감소하는 것으로 나타 났으 나 LA는 있으나 항 인지질 증후군이없는 환자 (1.6 ± 0.2) , 정상적인 환자 (3.1 ± 0.1)와 비교된다. 또한 가벼운 HA 또는 후천적 HA를 가진 환자에 대한 Min1은 상기 그룹에 비해 유의하게 감소 하였다 (각각 1.3 ± 0.2 및 0.9 ± 0.5). 그러나 차이가 유의미 할지라도 Min1 값의 분포가 중첩되고 단일 CWA 테스트는 다른 그룹의 환자를 구별하지 못했습니다. LA 환자의 경우 비 전형적 패턴이 관찰되었지만 실리카 기반 aPTT 시약을 사용하는 정상 환자는 없었습니다 .43 그러나이 관측은 ellagic acid 시약이 유사한 비정형 패턴을 생성하므로 시약 의존성이 높습니다 정상 환자와 LA 양성 환자에서 궁극적으로 LA 환자에서 여러 가지 관찰이 이루어졌으며, 이러한 관찰을 확인하고 LA 실험실 진단에서 CWA의 관심 증명을 추가하기위한 추가 연구가 필요합니다
대부분의 경우 aPTT 기반 CWA 분석이 사용됩니다. 그러나 CWA는 또한 PT 분석에 가치가있을 수 있습니다. 마쓰모토 (Matsumoto) 연구팀은 후천성 항 -F 인자 V 억제제를 투여 한 환자에서 출혈성 표현형의 예측 가능성을 보여주기위한 연구에서 PT- 유도 CWA를 사용했다. 응고 시간, 최대 속도 (Min1) 및 최대 생명을 위협하는 출혈이있는 환자와 무증상 환자의 가속 (Min2). CWA는 TGT와 함께이 상태의 환자의 표현형 변화의 근원이되는 메커니즘을 이해하는 데 사용되었습니다.
피브리노겐 평가 또한 조사되었습니다. aPTT 및 PT 분석 모두에 대한 예비 응고의 고원 단계와 후 응고의 차이는 응고 시간 및 혈장 품질 (용혈, icterus 및 lipaemia)에 독립적으로 fibrinogen 수준과 잘 관련됩니다. 긍정적 인 결과에도 불구하고이 방법은 혁신적이지 않으며 성능 (정밀도 및 정확도)이 분명히 우수하므로 Clauss 방법과 같은 기존의 일반적인 fibrin-ogen 분석법을 대체하지 않습니다. 그럼에도 불구하고이 연구들은 CWA 매개 변수에 대한 피브리노겐 농도와 im-pact 사이의 직접적인 상관 관계를 보여줍니다.
Clot 파형 분석은 만성 자발성 경화증에서 증가 된 응고 상태를 증명하기 위해 그리고 다른 글로벌 응고 분석과 관련하여 plasmin에 의해 유도 된 역설적 인 응고 촉진 효과를 탐색하기 위해 Shima 팀에 의해 사용되었습니다.
4. DISCUSSION
CWA는 시간 경과에 따른 광 신호의 기록을 기반으로하며 응고 형성의 전체 과정을 반영하기위한 것입니다. 접촉 활성제 (실리카, 카올린, 폴리 페놀, 엘라지나 산)에 의해 또는 조직 인자에 의해 시작 되든, 파형 패턴은 응고 형성 과정에 관련된 모든 인자의 조합 성을 반영합니다. 이런 점에서 CWA는 전 세계적으로 지혈 법으로 간주 될 수 있습니다. 다른 전혈성 지혈 시험은 트롬빈 생성과 혈전 - 혈류 측정법입니다. CWA의 운영 원칙은 CWA와 크게 다릅니다. TEG® / ROTEM®에서는 피브린 응고의 점탄성이 측정되는 반면 TGT에서는 형광성 마커의 평균에 의해 트롬빈 생성 속도가 검출됩니다.
TEG® / ROTEM® 장치는 시간이 지남에 따라 피브린 혈전의 동력학 및 강도를 평가하고 혈전 형성 및 출혈 발생 상태를 평가할 수 있습니다. 가장 많이 사용되는 임상 적 적용은 수술이나 침습적 인 과정에서 출혈을 관리하는 것입니다. 이 접근법은 수술 중 수혈 전략을 조정하기위한 여러 가지 지침에서 언급됩니다. 또한 point-of-care 형식과 이러한 장치의 사용 용이성으로 인해 운영 실에서의 구현이 가능합니다. 그러나 수많은 트리거 시약 (외인성 경로 평가, hepa-rin 수준, fibrinogen 측정 및 용해에 대한 내성)을 사용할 수 있으므로 더 많은 응용이 가능합니다. 트롬빈 생성은 또한 혈전 상태와 출혈 열세를 평가할 수 있습니다. 몇몇 응용 프로그램은 이제 임상 실습의 영역에 들어서고 있습니다. 혈우병 환자의 관리는 트롬빈 생성으로 적극적으로 평가되어왔다. 일부 연구는 이러한 목적으로 CWA와 공동으로 수행되었습니다. 2 가지 접근법은 HA 환자의 낮은 FVIII : C 값에서 매우 민감합니다. 그럼에도 불구하고, 둘 다 더 큰 임상 실험에서 여전히 임상 검증이 필요합니다.
Clot 파형 분석은 TGT와 유사한 정보를 트롬빈 형성의 속도와 속도와 관련이 있으며, 시간이 지남에 따라 트롬빈 생성의 전체 과정을 재구성합니다. 이것은 응고 시간이 응고 개시 만 반영하는 일상적인 응고 분석과는 다릅니다. 심한 혈우병 또는 특정 인자 억제제가있는 경우, 트롬빈의 비율이 감소하며, 결과적으로 CWA 매개 변수에 통계적으로 유의 한 차이가 나타납니다. 증가 된 트롬빈 생성은 혈전 형성 상태에서 관찰된다; 그러나 CWA 매개 변수와 혈전 형성 상태와 관련된 연구는 아직 발표되지 않았다.
Clot 파형 분석은 많은 광고 효과를 나타내는 포괄적 인 분석 방법입니다. PT 및 aPTT와 같이 널리 사용되는 매우 단순한 분석법을 바탕으로 일상적인 시약을 사용하는 광학 검출 시스템을 갖춘 널리 사용되는 자동화 된 분석기에서 쉽게 수행되는 것으로 보이며 실험실에 대한 추가 비용과 관련이 없습니다. CWA와는 대조적으로, thromboelastometric assays와 TGT는 특정 장비가 필요합니다. 또한, CWA는 PT 및 aPTT (0.109 또는 0.105 mol / L 삼중 수소 혈액 수집 튜브)와 동일한 샘플에서 정기적 인 분석으로 실행될 수 있으며 다른 글로벌 분석법과 비교하여 빠른 처리 시간으로 실행할 수 있습니다.
트롬빈의 5 % 만 생성되면 aPTT 분석에서 응고 시간이 발생하므로 CWA는 단일 응고 시간보다 많은 정보로 응고 과정을 탐색 할 수 있습니다. DIC에 대한 연구를 통해 DIC와 관련된 비정상적인 패턴의 존재는 사전 분석 조건이나 항응고제의 존재 여부에 영향을받지 않는 것으로 나타났습니다. 또한, 응고 시간은 2 상 패턴의 존재에 영향을 미치지 않는다.
그러나 CWA에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. PT 및 aPTT 분석 에서처럼 전혈 또는 혈소판이 많은 혈장을 사용할 수 없습니다.
광학적 인 측정 방법을 사용하면, 해혈, 지방 혈증 및 황충과 같은 혈장 색소 침착은 CWA 결과에 영향을 줄 수 있습니다. 이러한 간섭은 광 검출을 위해 할당 된 파장에 따라 달라집니다. 현재, 최적의 조건에서 CWA를 수행하기위한 이러한 간섭의 최소 수준을 평가하거나 응고 검출을위한 최적의 파장을 선택하는 연구는 수행되지 않았다.
CWA의 잠재적 인 임상 적 사용에 대한 많은 질문들이 일상 생활에서 여전히 열려 있습니다. ISTH의 과학 분과위원회는 민감한 광학 검출 시스템, 무색 및 불투명하지 않은 시약 및 aPTT 분석을위한 조정 된 정상 응고 시간을 사용하여 표준화를 제안했다. 그러나 aPTT 시약, 활성제 및 인지질 제제와 같은 많은 실험 요인은 CWA 결과. CWA 결과에 대한 시약 또는 분석기의 다양성에 대한 연구 및 상관 관계는 아직 발표되지 않았습니다. 검출을위한 파장의 선택은 분석의 민감도에 결정적으로 보일 수 있지만 SSC 통신에서는 다루지 않습니다. 또한 다른 곡선 평활화 알고리즘 또는 곡선 평가 모드가 존재하며 분석기 결과 간 변동성의 원천이 될 수 있습니다 .54 임상 적으로 검증 된 도구가되기 위해서는 더 많은 연구 및 교정 방법을 개발해야합니다. 그러나 다른 글로벌 분석법과 달리 CWA는 수행하기 쉬운 프로토콜의 원인을 표준화하는 가장 쉬운 분석 인 것으로 보이며 편리하고 잘 알려진 분석을 포함합니다.
CWA는 다양한 임상 상황에서 이점을 시사하는 축적 된 데이터와이를 민주화하려는 많은 시도에도 불구하고 여전히 소수의 연구 팀에 의해서만 조사되고 있으며 의사와 병리학 자의 인정을받지 못하는 것 같습니다. 문헌에있는 원문의 수가 비교적 적습니다. 1997 년에서 2016 년 사이에 MEDLINE / PubMed에서는 56 개의 오리지널 기사와 리뷰가 참조되었으며, "thrombin generation"과 "thrombelas-tography"라는 키워드를 사용하면 6000 개 이상, 4000 개가 넘습니다.
매우 유망한 도구로 제시되는 CWA는 많은 다른 임상 조건에서 광범위하게 연구되어야하며, 특히 응고 분석기가 점점 더 광 검출 시스템을 제공하고 파형 분석을위한 통합 소프트웨어를 보유해야하는 경우가 많습니다. 응고 가능한 상태, 염증, 항응고제 모니터링 및 위험 예측과 같은 물리 - 병리학 적 조건을 더욱 빠르게 평가하여 신속하고 저렴하며 이미 사용 가능한 도구를 임상 실습에 통합해야합니다.
5. CONCLUSION
이제는 CWA가 큰 잠재력을 가지고 있으며 응고 시간보다 혼자 지혈 시스템에 대해 더 많은 정보를 제공 할 수 있다는 것이 일반적으로 받아 들여지고 있습니다. 가장 널리 사용되는 분석법은 aPTT이며,보다 적은 정도의 PT 또는 결합 된 조직 인자와 접촉 상 활성화 인자에 의해 유발되는 분석법입니다. 분석을 표준화하기위한 노력이 이루어졌다. 그러나 광범위한 임상 적용을 위해서는 더 많은 권장 사항이 필요합니다. 현재 HA 관리 및 DIC 진단 및 예후는 환자 관리 개선을 위해 CWA가 설계된 2 가지 주요 임상 분야입니다. 그럼에도 불구하고 연구가 소규모 집단으로 제한되기 때문에 광범위한 임상 적 삼중 항원이 임상 적용으로 도약해야합니다.